메디칼타임즈=문성호 기자올해 글로벌 제약사들의 주요 블록버스터 품목의 특허 만료를 앞두고 있는 가운데 동아에스티의 '퍼스트 제네릭' 전략이 주목받고 있다.가장 먼저 복제의약품(제네릭) 시장 진입에 따른 선점효과를 누릴 수 있기 때문이다.최근 동아에스티가 제네릭 품목으로 허가 받은 주요 오리지널 품목 제품사진이다.12일 제약업계에 따르면, 동아에스티는 최근 당뇨병 치료제 시장을 주도하고 있는 SGLT-2 억제제 계열 약물 중 대표 품목인 포시가(다파글리플로진)의 물질특허 만료에 가장 먼저 제네릭 품목을 출시했다.포시가의 우판권을 획득한 동아에스티는 지난해 8월 5mg, 10mg 2개 품목을 승인받은데 이어 12월 제네릭인 '다파프로정' 10mg을 제약사 중 가장 먼저 출시한 것.이번 달에는 5mg까지 추가로 등재, 처방시장에 출시했다.동아에스티의 제네릭 시장 선점 후 최근 국내 제약사가 무더기로 다파글리플로진 제네릭을 허가 받았는데, 상반기 내 처방시장에 등장할 것으로 전망된다.또한 동아에스티는 길리어드 B형간염치료제 '베믈리디(테노포비르 알라페나미드 헤미푸마르산염)'의 첫 제네릭으로 '베믈리아정'을 최근 식약처로부터 허가 받았다.이후 제일약품과 종근당이 차례로 제네릭 품목을 추가로 허가받음에 따라 이들은 조만간 베믈리디 제네릭 품목을 출시할 예정이다.  여기서 공통점은 조기 발매를 통해 이들이 처방시장에 출시되기 전 제네릭 시장을 우선 선점하겠다는 것이 동아에스티의 전략이다.실제로 대표적인 사례가 B형 간염 치료제 '바라크루드(엔터카비르)' 제네릭인 '바라클'이다. 동아에스티는 오리지널의 물질특허 종료 한 달 전인 2015년 9월 먼저 시장에 퍼스트 제네릭으로 바라클을 출시했다. 이 후 해당 제네릭 시장에서 처방액 1위를 차지한 경험이 있다.대한내과의사회 임원은 A 내과 원장은 "오리지널 품목에 미치지는 못하겠지만 제네릭을 가정 먼저 출시한 것은 제약사에 분명한 이점이 있다"면서 "의료진 입장에서 오리지널 약물을 처방하다 제네릭이 나왔다고 해서 쉽게 바꾸지는 않는다"고 설명했다.그는 "하지만 약가 면에서 이점이 존재하기에 한 번 제네릭으로 처방을 변경할 경우 고정적으로 처방하는 경우가 많다"며 "제네릭에서 또 다른 제네릭으로 처방하는 경우는 더더욱 없다. 이점에서 퍼스트 제네릭의 강점이 있다"고 평가했다.

메디칼타임즈=문성호 기자바라크루드 제품사진.GC녹십자는 한국비엠에스제약의 B형간염치료제 '바라크루드' 판매 계약을 연장하고, 독점 유통 및 판매로 파트너십을 확장한다고 11일 밝혔다.양사는 지난 2015년 9월부터 바라크루드 관련 파트너십을 이어왔다. 이번 계약을 통해 GC녹십자는 코프로모션(공동판매) 형태에서 독점 유통 및 판매로, 병∙의원급에서 종합병원을 포함한 전체 병원 대상으로 판매 영역을 확대한다.바라크루드는 B형간염치료제인 '엔테카비르(Entecavir)' 성분 제제의 오리지널 제품이다. 강력한 바이러스 억제 효과와 낮은 내성 발현율로 2007년 국내 출시 이후 2011년부터 수년간 처방액 1위를 기록해왔다.회사측은 "이번 파트너십 강화로 중장기적으로 제품을 국내에 안정적으로 공급하고, 종합병원 판매 확대를 통해 병원 사업 활동 증대 및 자사 제품과의 시너지를 기대한다"고 설명했다

메디칼타임즈=최선 기자지난해 신약 품목으로 38개가 추가된 가운데 이중 약 66%가 다국적 제약사 품목으로 2020년 86%를 장악했던 것과 비교하면 '외국산 천하' 바람이 다소 약화된 것으로 확인됐다.특히 코로나 팬데믹이 본격화되면서 국내, 국외사를 불문하고 코로나 백신, 치료제 등의 품목을 추가해 소기의 성과를 거둔 것으로 파악됐다.식품의약품안전처가 8일 공개한 2021년 신약 목록 변경 내역에 따르면 지난해 신규로 추가된 38개 품목 중 다국적 제약사 품목은 25개, 국내사 품목은 13개로 집계됐다.성분 분류로 보면 코로나19 바이러스 백신 개발이 늘어나면서 백신류의 증가가 눈에 띄었다. 백신류는 5개 품목이 추가됐는데 화이자의 코미나티주, 얀센의 코비드-19백신얀센주, 아스트라제네카의 아스트라제네카백스제브리아주, 녹십자의 모더나스파이크박스주가 추가됐다.코로나19 항체 치료제로는 유일하게 국내사 셀트리온의 렉키로나주가 목록에 이름을 올렸다.이외 항악성종양제가 7종이 추가됐고, 기타 혈액 및 체액용약이 6종, 기타 순환계용약이 4종, 자격요법제 3종, 기타 호흡기관용/중추신경용약 각 2종, 안과용제 1종, 전신마취제 1종 등이 추가됐다.업체별로 보면 아스트라제네카의 신약 품목이 7종으로 가장 많았는데 에브렌조정(성분명 록사두스타트)이 각 용량별로 총 5개로 품목 허가를 받은 영향이 제일 컸다.각 용량별 허가 내역을 하나로 조정하면 아스트라제네카는 에브렌조정, 칼퀀스캡슐, 아스트라제네카백스제브리아주까지 총 3품목, 노바티스는 킴리아주, 졸겐스마주, 피크레이정 3품목, 화이자는 시빈코정, 아로마신정 2품목, 바이엘코리아는 베르쿠보정 1품목, 머크는 바벤시오주 1품목이다.국내사에선 한독이 갈라폴드캡슐, 유한양행 렉라자정, 셀트리온 렉키로나주, 한미약품 롤론티스프리필드시린지주, 하나제약 바이파보주, 한림제약 브론패스정, 한독테바 아조비주, 듀켐바이오 아프에이씨비씨주사, 부광약품 오자넥스크림, 대웅제약 펙수클루정이 추가됐다.신약 목록에서는 총 59품목이 삭제됐다.BMS의 만성B형간염 치료제 바라크루드시럽(성분명 엔테카비르), 바라크루드정이 삭제됐고, 릴리사의 항우울증약 심발타캡슐(성분명 둘록세틴), 주의력결핍/과잉행동 장애(ADHD) 치료제 스트라테라캡슐(성분명 아토목세틴염산염) 5종이 제외됐다.이어 MSD의 당뇨병치료제 자누비아정(성분명 시타글립틴), 당뇨병 복합제 자누메트정(성분명 시타글립틴+메트포르민) 역시 지워졌다.한국로슈의 비만치료제 제니칼캅셀(성분명 오르리스타트), 갈더마코리아의 여드름치료제 디페린겔0.1%(아다팔렌), 한국UBC제약의 간질, 항경련제 케프라정(성분명 레비티라세탐)도 목록에서 빠졌다.2021년도 신약 지정 목록

메디칼타임즈=이인복 기자 침묵의 살인자로 불리며 아직까지 난공불락의 영역으로 여겨지는 간암을 극복하기 위한 방안으로 ALT(Alanine Aminotransferase) 조기 정상화 전략이 새롭게 주목받고 있다. 항바이러스제를 통해 만성 B형 간염을 관리하면서 ALT를 빠르게 정상화시키는 것만으로 간암 발생률을 크게 낮출 수 있다는 연구 결과들이 속속 도출되고 있기 때문이다. 결국 항바이러스제의 효과적 운용만으로 간암 위험을 원천적으로 예방할 수 있다는 의미. 이로 인해 치열한 경쟁을 벌이고 있는 항바이러스제 시장 구도도 변화를 예고하고 있다. ALT 수치 간암 발병률 독립 작용 의학적 근거 속속 도출 이처럼 ALT 조기 정상화의 혜택은 지속적인 연구 결과로 근거를 쌓아가고 있다. 과거 단순한 가능성에 머물렀던 기대가 점차 그 근거를 통해 방향성을 잡고 있는 셈이다. B형 간염 환자의 ALT 조기 정상화를 통한 간암 예방 전략이 주목받고 있다. 세계 3대 저널로 꼽히는 미국소화기학회지(The American Journal of GASTROENTEROLOGY)에 게재된 대규모 코호트 연구가 대표적인 경우다(doi.org/10.14309/ajg.0000000000000490). 서울아산병원 소화기내과 임영석 교수가 이끄는 연구진이 진행한 이 연구는 국내 만성 B형 간염 환자를 대상으로 ALT 조기 정상화가 간세포암(Hepatocellular Carcinoma, HCC)에 미치는 영향을 골자로 하고 있다. 2007년 1월부터 2016년 1월까지 10년간 테노포비르(TDF, 비리어드) 또는 엔테카비르(ETV, 바라크루드)로 치료를 시작한 만성 B형간염 초치료 환자 4639명을 추적 관찰한 것. 그 결과 결과 평균 5.6년(중앙값)간 관찰 결과 총 4639명의 환자 가운데 509명(11.0%)에게 간암이 발병했다. ALT 정상화는 1년 시점에 65.6%, 2년 시점에 81.9%가 이뤄졌다. 랜드마크(P

메디칼타임즈=문성호 기자 건강보험심사평가원이 의료기관의 B형간염 약제 처방에 현미경을 들이댄다. 식약처 허가기준을 바탕으로 규격화된 전산심사 대상으로 전환시킨데 이어 의료계 중심으로 주장하고 있는 삭감 문제를 해결하기 위해 심사지침 개발에도 열을 올리고 있다. 건강보험심사평가원은 최근 B형간염 약제에 대한 전산심사와 심사지침 개발을 추진하고 있다. 12일 심평원에 따르면, 최근 '전신 작용 항감염제'를 식약처 허가사항(효능효과, 용법용량)을 바탕으로 전산심사로 전환하기로 결정하고 의료기관에 사전 안내를 시작했다. 이 과정에서 B형간염 약제 대부분을 전산심사 항목으로 포함시켰다. 전산심사는 심평원이 식약처 허가사항과 복지부 고시를 통한 급여기준을 바탕으로 전산으로 자동심사를 하는 것을 일컫는다. 심평원은 6월부터 9월까지 계도기간을 거친 후 10월부터 전산심사로 전환할 계획인데, 대상인 B형간염 약제로는 바라크루드를 포함해 비리어드, 베믈리디, 베시보 등 의료계에서 삭감 이슈가 제기됐던 국내외 제약사들의 대형품목들이 모두 포함됐다. 이들 모두를 식약처 허가사항과 급여기준을 바탕으로 10월부터는 전산심사로 적용하겠다는 것이 심평원의 구상이다. 여기에 더해 심평원은 B형간염 약제의 대한 급여기준이 그동안 모호했다고 판단하고 새로운 심사지침 개발에도 착수한 상태다. 심평원이 올해 새롭게 신설한 질환심사추진단이 나서 소화기내과 분야 중 심사지침 개발이 필요한 분야로 B형간염 약제를 지목했기 때문이다. 사실 심평원은 그동안 B형간염 약제 심사를 두고서 내부적으로 혼란을 겪어 왔다. 지난해까지 심평원은 고시안을 토대로 한 행정해석을 통해 B형간염 약제의 심사를 진행해왔다. 행정해석이 없을 경우에는 사례 별로 심사를 진행하다보니 대형병원 소화기내과를 중심으로 '삭감'으로 인한 반발이 적지 않았다. 서울의 한 대학병원 소화기내과 교수는 "다제내성 만성B형간염 환자들에게 일괄적으로 전산심사를 하겠다는 것은 이해하기 어렵다"며 "사례별로 심사해야 할 부분이 존재한다"고 전산심사 방침에 우려감을 전했다. 자료사진. 본 사진은 기사의 이해를 돕기 위한 것입니다. 더구나 올해부터는 복지부 고시 개정으로 공개되지 않은 심사지침이나 이전 사례를 가지고 진료 청구분에 대한 삭감을 할 수 없게 되면서 심평원 입장에서도 더 이상 이전처럼 B형간염 약제를 심사할 수 없는 상황. 이 때문에 최근 심평원이 질환심사추진단을 신설, B형간염 약제의 심사지침 개발에 나선 것으로 풀이된다. 여기에는 최근 간암 예방법으로 활용되는 B형간염 약제에 대한 새로운 심사지침 개발도 포함된다. 심평원 관계자는 "현재 B형간염 약제 고시가 있지만 그 안에는 여러 가지 내용들이 포함돼 있다"며 "초치료, 재치료, 예방적 투여, 교차투여 등 고시안에 많은 내용이 들어있는데 하나하나 논란도 많고 이견이 있는 부분도 많았다"고 설명했다. 그는 "B형간염 약제는 고시를 바탕으로 그동안에는 행정해석이나 사례별로 심사를 해왔지만 올해부터는 복지부 고시 개정으로 그럴 수 없다"며 "새로운 심사지침을 개발해야 하는 상황으로 이견이 많은 부분은 관련 분야 학회 등과 논의하면서 이견을 좁혀 나갈 것"이라고 강조했다.

메디칼타임즈=이인복 기자 B형 간염을 치료하며 ALT(Alanine Aminotransferase) 수치를 조기 정상화하는 것만으로 간암 발생률을 절반까지 낮출 수 있다는 연구 결과가 나오면서 학계가 주목하고 있다. 과거 치료 결정의 보조 지표로만 활용되던 ALT가 간암 발병의 독립적인 요소라는 점이 밝혀지면서 간암과 B형 간염 치료에 새로운 방향성이 제시됐기 때문이다. 실제로 지금까지 B형 간염 바이러스의 DNA 농도가 간암에 강력한 요인이라는 것은 익히 알려져 있었지만 ALT는 주목받지 못했던 것이 사실이다. 그렇기에 이 연구는 앞으로 간암과 B형 간염의 치료 전략에 ALT의 역할을 재조명할 것으로 전망된다. 치료 전략의 변화가 예상되는 것도 여기에 있다. 과거 B형 간염 바이러스 억제에 초점을 맞췄다면 이제는 ALT 조기 정상화가 중요한 전략이 될 수 있는 이유다. 이에 대해 국내에서 손꼽히는 B형 간염 전문가인 서울아산병원 임영석 교수는 절대로 복잡하지 않다고 강조했다. '심플(Simple)'이라는 단어로 전략을 압축한 것도 이 때문이다. 그가 바로 주목받지 못하던 ALT를 스타로 발굴한 대규모 코호트를 주도한 연구자다. 임영석 교수는 간암 전략의 주요 지표로 ALT의 중요성을 강조했다. 과거 보조지표로 활용되던 ALT가 재조명되고 있다. 이번 연구 결과를 어떻게 바라봐야 하나 아주 간단하게 화재에 있어 연기의 역할을 보여주는 것이라고 요약할 수 있다. 불이 났다고 추정할 수 있는 가장 일차적인 지표가 바로 연기다. 지금까지 학계에서는 조직 검사를 통해 발화점을 확인한 후에야 진화를 시작했다. ALT를 수치가 높으면 치료를 검토하라는 보조 지표, 즉 진화의 시작점으로만 여겼던 것도 이 때문이다. 하지만 이번 연구는 그때가 되면 이미 늦는다는 것을 보여준다. 연구 결과 오히려 치료 전 ALT는 큰 의미를 두지 않아도 된다. 하지만 치료 후 ALT가 빠르게 정상화되지 않는다면 악화의 전조로 받아들여야 한다는 것이 이번 연구 결과의 핵심이다. ALT가 정상화되고 있다는 것, 즉 연기가 사그라들고 있다는 것만으로 치료가 되고 있다는 의미가 된다. 아주 싸고 빠르게 발화점을 찾지 않고도 초기 진화를 할 수 있는 지표를 발견한 셈이다. 구체적인 연구 내용이 궁금하다. 그리고 ALT의 조기 정상화의 중요성이 강조된 것이 이번만은 아닌데 맞다. 지난 2019년 중국 중문대학의 연구에서도 ALT 정상화가 B형 간염 환자의 간암 발병 위험을 크게 낮춘다는 결과는 얻어낸 바 있다. 하지만 그 원인을 몰랐다는 점이 다르다. 당시 연구진은 이를 지방간의 연관 관계로 의심했다. 하지만 이번 연구는 ALT 조기 정상화가 독립적으로 간암 발병 위험 감소에 영향을 미친다는 것을 규명했다는 점에서 의미가 있다. 실제로 10년에 걸친 추적 관찰에서 6개월 안에 ALT가 조기 정상화된 환자들은 간암 발병 위험이 48%나 감소했다. 하지만 24개월 이상 지연되면 위험이 2.45배로 늘었다. 특히 지방간 위험 요소를 제외한 결과도 같았다. 결국 ALT의 조기 정상화가 간암 발병률을 감소시킬 수 있다는 명확한 연관 관계를 규명한 것이다. 앞으로 간암 치료 전략에 미칠 영향이 궁금하다. B형 간염 관리가 더욱 중요해지는 것인가 사실 B형 간염 관리가 간암 전략의 전부라고 해도 과언이 아니다. 간암의 제1원인이 만성 B형간염으로 무려 비중이 70%에 달한다. B형 간염만 제대로 컨트롤해도 간암 사망을 70%나 막을 수 있다는 의미다. 현재로서 B형 간염은 완치할 수 있는 약이 없다. 결국 얼마나 안전하고 길게 B형 간염 바이러스를 컨트롤 하는가가 간염부터 간암 치료의 핵심 전략인 것이다. B형 간염 치료제 시장이 활발한 이유도 여기에 있다. 엔테카비어(바라크루드)부터 테노포비르(TDF, 비리어드), 테노포비르-알라페나마이드(TAF, 베믈리디)까지 신약들이 쏟아지고 이 안에서 엄청난 경쟁들이 펼쳐지고 있다. 이 모든 약들이 이번 연구와 같은 새로운 패러다임에 맞춰 탄생한 것들이다. 치료 전략은 늘 변화하고 여기에 맞는 약들이 주목을 받을 수 밖에 없는 셈이다. 임 교수는 효율적 약물 처방의 중요성을 강조하며 현재 급여기준을 지적했다. 그렇다면 ALT 조기 정상화가 화두로 떠오른 만큼 처방 전략도 이에 맞춰 변화한다는 의미가 되나 그럴 수 밖에 없다. 사실 현재 나와있는 B형 간염 치료제의 1차적인 효과 즉 바이러스 억제력은 크게 우열을 가리기 힘들 정도로 우수한 성적을 보이고 있다. 내성 발생률과 부작용도 크게는 차이가 없다. 정말 이 약들이 유사한가에 대한 연구가 활발하게 이뤄지고 있는 것도 같은 이유다. 최근 B형 간염 치료제의 양대 산맥인 TDF와 TAF만 해도 수많은 대조 임상 시험이 있었지만 바이러스 역가와 안전성에는 큰 차이가 없었다. 하지만 ALT 조기 정상화에 대해서는 차이를 보였다. 매우 큰 차이는 아니라고 해도 TAF는 52%, TDF는 42%로 일정 부분 우위에 있는 것은 수많은 임상에서 드러난 사실이다. 결국 ALT 조기 정상화를 간암 예방의 우선 전략으로 삼는다면 결론은 '심플'하다. TAF를 써야 한다. 하지만 현재 TAF는 급여 기준이 매우 까다롭다. 처방에 일정 부분 한계가 있을 것 같은데 그게 가장 큰 걸림돌이다. 현재 TAF는 급여 기준이 매우 제한적이다. 학계에서도 고민이 많은 부분이다. 실제로 TDF에서 TAF로의 스위칭(교체 투여) 전략이 효과적이라는 연구 결과들은 끊임없이 나오고 있다. 최근에는 신기능과 골밀도를 개선한다는 논문이 나오기도 했고 스위칭 즉시 ALT가 확 떨어진다는 연구도 나와 있다. 하지만 현재 급여기준에서는 이 자체가 불가능한 것이 현실이다. 미국과 유럽의 경우 의사의 재량에 따라 얼마든지 스위칭이 가능한 것과는 대조적이다. 새로운 의학적 근거가 나왔을때부터 급여 조건에 대한 논의를 함께 시작해야 한다. 다른 나라 환자들은 충분히 받고 있는 혜택을 우리나라 환자들이 받지 못하는 것은 너무나 안타까운 일 아닌가. 앞으로의 연구 계획은 어떻게 되나. ALT와 관련한 추가 연구가 필요할 듯 하다 B형 간염과 간암은 결국 완치제가 나오기 전까지 계속해서 추가 연구가 진행될 수 밖에 없는 분야다. 특히 간암은 10년 생존율이 20%도 되지 않는다는 점에서 5년 생존율 또한 무의미하게 받아들인다. 최적의 치료라는 단어가 무색한 셈이다. 결국 우리 연구자들이 해야할 일은 수단과 방법을 가지리 않고 완치제가 나올때까지 B형 간염이 간암으로 발전되는 것을 막는 전략을 짜는 것이다. 약물 전략이 중요한 이유도 여기에 있다. ALT에 대한 연구도 결국 가장 효율적인 약물 전략을 짜기 위한 것이다. 이번 연구를 이어가기 위한 후속 연구를 이미 진행중에 있다. 이 연구가 마무리되면 왜 TAF가 ALT 조기 정상화에 영향을 주는지가 밝혀질 것으로 기대한다.

메디칼타임즈=문성호 기자 건강보험심사평가원이 항감염제에 대한 전산심사를 4개월의 계도기간을 거쳐 오는 10월부터 일선 의료기관에 적용키로 했다. 전산심사 대상에는 소발디, 빅타비, 베믈리디 등 국내 제약사뿐 아니라 외국 제약사 주요 품목들이 대거 포함됐다. 건강보험심사평가원은 약 4개월 간의 계도기간을 거쳐 항감염제 전산심사를 실시할 예정이다. 심평원은 9일 '전신 작용 항감염제'를 식약처 허가사항(효능효과, 용법용량)을 바탕으로 전산심사를 적용할 예정이라고 밝혔다. 전산심사는 심평원이 식약처 허가사항과 복지부 고시를 통한 급여기준을 바탕으로 전산을 자동심사를 하는 것을 일컫는다. 심평원이 예고한 전산심사 대상은 항감염제로 에이즈와 B형‧C형 간염 치료제 등이 모두 포함됐다. 구체적으로 최근 코로나19 치료제로 주목을 받았던 칼레트라를 포함해 타미플루, 바라크루드, 소발디, 하보니, 베믈리디, 베시보, 빅타비, 마비렛 등 인플루엔자와 에이즈, B형‧C형 간염 치료제 등이 전산심사 대상으로 전환된다. 여기에 심평원은 야뇨증 치료제, 류마티스 관절염 치료제, 직장암 치료에 쓰이는 주요 약품들까지 전산심사 항목으로 포함시켰다. 일단 심평원은 이 같은 전산심사 계획을 일선 의료기관에 안내 한 후 오는 9월까지 계도기간을 거친다는 계획이다. 4개월간의 안내기간이 마무리된 후 10월부터 전산심사를 통해 급여기준 적합 여부 등을 따질 것으로 보인다. 심평원 측은 "약제와 관련 허가사항과 고시를 안내하면서 해당 약제가 정해진 범위 내에서 적절하게 처방·투여될 수 있도록 안내하겠다"며 "10월부터 일선 의료기관 청구에 전산심사로 적용하게 될 것"이라고 예고했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 만성 B형간염 관리전략을 놓고 항바이러스제의 적기, 지속 치료의 중요성이 다시금 강조되고 있다. 한국과 홍콩, 글로벌 국가 코호트연구에서도 보여지듯이 B형간염이 간암 발생에 주요 위험인자인 만큼, 항바이러스요법을 통한 간암 발생을 뚜렷하게 줄일 수 있기 때문이다. 치료를 받지 않을 경우 매년 간암 발병 확률은 3% 정도 수준이지만, 치료로 이어질 경우 1%대로 떨어지면서 분명한 혜택을 가진다는게 핵심이다. 이승원 교수. 올해 부산 벡스코에서 열린 대한간학회 'The Liver Week 2019' 정기학술회에서는, 만성 B형간염 환자의 관리전략을 놓고 간질환 분야 주목받는 젊은 연구자들인 홍콩의대 월터 세토(Wai Kay Walter Seto) 임상 부교수와 부천성모병원 소화기내과 이승원 교수를 만나 최신 임상 견해를 들었다. 현재 대다수 만성 B형간염 환자들은 진료 가이드라인에 1차 치료제로 권고하는 '비리어드(테포포비르)'와 '바라크루드(엔테카비르)'를 장기 복용하고 있는 상황. 치료 목표가 항바이러스제를 사용해 HBV DNA의 활동을 억제하고, 표면항원(HBsAg)의 혈청전환(seroconversion)을 유도하는데 맞춰져 있다. 관전 포인트는 작년과 올해초 한국과 홍콩에서 각각 발표된 B형간염 치료제 별 간암 발생률 국가 코호트 분석 결과였다. 이승원 교수는 "국내에서는 두 건이 발표되었고 세 번째 논문은 수정(revision) 중이다. 하나는 간암 발생률이 테노포비르에서 더 낮게 나왔으며, 다른 하나에서는 같다고 나왔다"며 "두 연구에서 사망률은 모두 차이 없었다"고 설명했다. 이어 "앞선 연구들과 개인적으로 진행 중인 연구가 조금 다른 부분은, 간 관련 사망(liver related mortality)을 중점적으로 본 것"이라며 "앞서 나온 두 연구는 모든 원인에 의한 사망(all-cause mortality)을 본 것인데 간 관련 사망은 테노포비르가 더 좋게 나왔다"고 덧붙였다. 세부 분석을 보면, 복약순응도가 높은 환자군에서는 똑같았으나 복약순응도를 제외하고는 전반적으로 테노포비르가 간 관련 사망이 더 좋았다는 평가였다. 모든 원인에 의한 사망과 간 관련 사망을 따로 평가한 이유에 대해서 이 교수는 "모든 원인에 의한 사망을 보니까 간암으로 인한 사망이 약 40~50%, 간 관련 사망이 25~30%였고 나머지는 기타 원인이었다"고 밝혔다. 그러면서 "약제 간 비교에서 간암이 40~50%으로 거의 비슷하게 나왔다면 다른 30%에서 차이가 있는 지가 관건일 것"이라며 "관련 연구가 금년 가을 내로 발표될 것으로 기대하고 있다"고 전했다. 세토 교수는 홍콩의 '빅 데이터'를 기반으로 한 해당 코호트 결과를 이렇게 평가했다. 그는 "한국과 홍콩 둘 다 빅 데이터 연구인데, 빅 데이터 연구는 흔하지 않은 결과(uncommon outcome)와 다양한 정보를 확인해볼 수 있기 때문에 중요하다"며 "그러나 빅 데이터는 분석 및 해석 과정에서 주의할 점이 있다. 교란 변수(confounding factor)가 발생해 결과에 영향을 줄 가능성이 있기 때문"이라고 강조했다. 이어 "앞서 언급된 복약순응도도 교란 변수 중 하나이며 기존에 환자가 갖고 있는 간암 관련 위험요인, 즉 가족력, 당뇨병, 비만 등이 교란 변수가 될 수 있다"면서 "따라서 빅 데이터 연구는 약물 대 약물 비교에는 적합하지 않다는 것이 개인적 견해"라고 의견을 냈다. 세토 교수는 "약물 대 약물 비교에 효율적인 연구는 RCT(Randomized controlled trial) 라고 생각하지만 현실적으로 대규모 RCT를 간암 발병률을 보기 위해 진행 하는 것은 불가능하다고 보고 있다"며 "결국 이 연구를 통해 치료제의 우수성을 가리기 보다는 치료를 제대로 받으면 간암 발병 확률이 떨어진다는 메시지를 강조하는 것이 더 유의미하다"고 밝혔다. 2030 간염 바이러스 박멸 전략 "B형간염 치료제 안전성 중요" B형간염은 C형간염과 다르게 진행된 임상연구들이나 치료 및 환자 관리전략에 다양한 데이터를 쌓고 있다. 이승원 교수는 "C형간염은 완치제가 나와서 치료제 가격이 문제일 뿐이다. 현재 WHO에서는 2030년까지 C형간염을 박멸하려고 하고 있다. 때문에 이제 B형간염에 대한 관심이 시작된 것 같다"고 설명했다. 그러면서 "B형간염이 정말 완치가 되려면 HBV DNA가 숙주 유전자에 결합되는 것까지 해결해야 하는데, 여기엔 시간이 오래 필요할 것"이라며 "기능적 완치(functional cure)도 굉장히 어렵다. 결국 치료제를 오래 복용하고 있는 환자들에서는 치료제 안전성이 중요하다"고 강조했다. 특히 나이가 들어갈수록 신장이 망가지는 사람이 많고 동반질환 즉, 당뇨, 혈압, 비만, 고지혈증 등을 가진 환자가 많아지고 있기 때문이다. 치료제의 효과는 확립됐으니 안전성에 초점을 맞춰야 한다는 의견이었다. 세토 교수. 세토 교수는 "WHO가 B형, C형간염 박멸에 야심찬 목표를 발표했는데 굉장히 중요한 몇 가지 고려사항이 있다"며 "우선 박멸을 위해서는 진단이 잘 되어야 한다. 박멸 단계를 위해서는 진단율이 90% 이상 되어야 하고 진단된 환자 중에서 치료가 필요하다고 판명된 환자의 최소 80%가 치료를 받아야 한다"고 말했다 따라서 "진단율에 주목할 필요가 있는데, 현재 전세계적으로 봤을 때 아직 진단율이 높지 않다"며 "많은 국가에서 진단율이 50%가 채 되지 않는다. 좋은 효능이 있는 치료제가 있고, 안전성이 개선된 상태에서 해야할 것은 환자를 찾는 것"이라고 덧붙였다. 그는 "환자가 간염에서 간암, 간경화로 진행 되지 않도록 그 전 단계에 개입해서 투입이 되어야 한다"며 "이것을 지칭하는 용어가 'LINKAGE TO CARE'로, 환자 발견해서 적절한 치료를 받을 수 있도록 연계해야 한다는 뜻"이라고 밝혔다. 현재 국내 B형간염 국내 유병율의 경우 과거에 비해 큰 폭으로 떨어졌다. 환자 관리 프로그램이 진행되면서 30년전 여성 8%, 남성 10%인 유병률은 2~3% 정도로 낮아진 것. 이승원 교수는 "그러나 유병률은 3%에서 떨어지지 않고 항바이러스제로 인해서 환자들의 평균 수명이 늘어나면서, 유병률이 더 줄어들지는 않는다"며 "간경변증으로 인한 사망률이 굉장히 줄었고, 간암으로 인한 사망은 안 줄어드는 것처럼 보이는데 이는 항바이러스제 발전으로 환자들이 예전보다 오래 살기 때문"이라고 설명했다. B형간염 치료 환경 개선에 대한 개인적인 의견도 나왔다. 세토 교수는 "기존 치료환자 대상으로 복약순응도 관련 지속적인 상담이 필요하다. 현재 B형간염 치료제는 하루에 한 알만 복용하면 되지만, 평생 복용해야 하기 때문에 장기적으로 순응도를 관리해주는 것이 중요하다"며 "또한 B형간염 환자 중 노인 비중이 계속 늘어날 것이기 때문에 구세대 약물로 치료를 받았던 환자들에 대해서 골밀도 및 신장 기능을 확인하는 것이 중요하다"고 밝혔다. 다음은 일문일답. Q. B형간염 지속치료에 논의가 진행됐다. 개인적인 견해는? 세토 교수-경구용 항바이러스 제제를 복용하고 있다면 장기 치료를 해야 한다고 본다. 그러나 HBsAg(B형간염 표면항원) 수치가 떨어지는 경우 예외적으로 치료 중단을 고려할 수 있다고 본다. HBsAg 수치가 떨어지는 환자의 경우 간 관련 아웃컴이 전반적으로 개선되는 양상을 보인다. 이런 상황이 지속되고 재발이 거의 발생하지 않는 경우 치료 중단을 고려할 수 있겠으나, 그 전에 고려해야 하는 여러가지 요인들이 있다. 첫 번째로 경구용 항바이러스제 치료 환자 중 대다수는 치료 중단을 고려할 정도의 표면항원 수치 기준(endpoint)에 도달하지 못한다. 도달한다 할지라도 합병증이 있거나, 간경화, 간암이 발생한 경우는 의사와 상의하여 치료를 지속하는 편이 좋을 수 있다. 이승원 교수-전적으로 동의한다. 표면항원 소실(HBsAg loss)일때만 치료중단 고려 가능하다. 홍콩 데이터인데, 표면항원 소실 후 HBV DNA 억제가 유지되는 환자에서 간암이 적게 생긴다는 내용의 저널이 작년에 나왔다. 장기간 효과가 지속될 때는(Durable response) 치료중단 할 수 있다고 생각한다. 그렇지 않은 경우에는 치료 유지하는 편이 낫다. 이번에 개인적으로 발표한 연구에서는, 치료제 자체의 직접적 효과(direct effect)로서 간세포에 직접적으로 염증을 줄여주는 항섬유화(anti-fibrosis) 효과 등이 있을 수 있다. 2012년에 란셋에도 임상적으로 항바이러스제의 항섬유화 효과가 밝혀진 바 있다. 만약 그렇다고 한다면 굳이 치료제를 끊어야 할 필요가 있을까. 치료제를 장기간 사용하려면 효과와 내성, 비용, 그리고 안전성까지 충족해야 한다. 현재 B형간염 치료제는 저렴하고, 내성 제로에 가깝고 안전하기 때문에 환자들이 안 쓸 이유가 없다. 그래서 표면항원 소실이 아닌 이상, 진료하는 환자들에게는 계속 쓰는 편이다. 또한 간경변증이 있는데 표면항원 소실(HBsAg loss)된 환자분들과는 충분히 상의한다. 이 분들에서는 다시 HBV DNA가 검출될 가능성이 있다. 실제 임상에서 치료 중단이 가능한 경우는 1% 정도이며, 거의 모든 환자가 치료를 지속해야 한다. Q. 과거 항바이러스제에서는 내성 문제가 많았다. 최근 테노포비르 연구에서도 내성이 발견됐는데. 이승원 교수-이번에 내성 발견된 환자들은, 테노포비르 초치료 환자가 아니다. 예전부터 다른 약제를 사용한 환자들이었다. 높은 유전자 장벽을 가진 약제로 치료를 시작하는 분들에서는 내성 발현이 없을 것이라고 생각한다. 지금 임상 현장에서 테노포비르 사용한지 8~9년 되었는데, 내성 발생은 손에 꼽는다. 치료제 내성 문제에 있어서 걱정할 것은 거의 없다고 본다. Q. 테노포비르(TDF)는 신장 안전성과 골밀도 때문에 용량을 줄여 TAF로 만들었다. 스위칭 결과는 어떤가. 세토 교수-물론 TDF도 바이러스 조절이 잘 되는 좋은 약물이다. 그러나 TDF는 알다시피 뼈, 신장 관련 이상반응이 있기 때문에, 장기적으로 약물을 복용하고 기대수명이 높아지는 상황을 고려해야 한다. 노인성 질환 치료제는 장기적인 안전성이 굉장히 중요하다. 그래서 신장과 뼈 관련 부작용을 줄일 수 있는 약제가 있다는 것은 환자들에게 좋은 소식이다. 최근 연구에서는 TDF 복용으로, 신장 및 뼈 이상반응을 경험한 환자가 TAF로 스위칭했을 때, TDF로 인해 낮아진 신장 및 골 관련 수치가 다시 회복되는 양상을 보이는 것으로 나타났다. 이승원 교수-우리나라의 경우, TAF 사용이 제한되는 환자군은 비대상성 간경변증, 간암, 그리고 투석 환자들이다. 비대상성 간경변증 환자 관련해서는 올해 데이터가 발표될 예정이어서 결과를 기다려도 늦지 않을 것 같다. 간암의 경우, TAF를 쓰다가 생긴 경우 TAF를 계속 쓰도록 허용하고 있는데 이보다는 기저질환에 맞춰서 허가를 해주어야 한다고 생각한다. 투석 환자 같은 경우에는 다른 나라에선 사용하고 있는데 우리나라는 아직 안 된다. 이런 부분에서는 글로벌 트렌드에 맞춰 나가야 한다. TDF와 TAF는 같은 약이고 TAF는 안전성이 확보되었는데도 기준을 너무 엄격히 할 필요는 없다고 생각한다. Q. 현재 TAF로 스위칭할 수 있는 대상 환자 비율이 어느정도 되는가? 이승원 교수-보험기준인 사구체여과율(eGFR) 60 이하에 해당하는 환자는 많지 않다. 현재 TDF에서 TAF로 교체 투여가 가능한 비율은 10% 이하로 굉장히 적다고 본다. 세토 교수-홍콩의 경우, 다기간 임상에 참여했기 때문에 홍콩만의 데이터를 뽑기 어려울 수 있다. 리얼월드 데이터가 많지 않은 편이고, 홍콩 보건체계에서도 TAF 급여가 확대된 상황은 아니어서 실제로 TAF 혜택을 받아야 하는 환자가 많음에도 불구하고 TDF에서 TAF로 전환한 환자들은 소수이다. 그러나 전환한 환자들에서 봤을 때 TAF의 바이러스 억제 효과가 굉장히 좋고 신장 및 골밀도도 좋게 나오는 양상을 보이고 있다. Q. 항바이러스제 분야 추가적인 연구가 필요한 분야가 있다면? 이승원 교수-지금 이슈인 것은, 면역관용기(immune-tolerant) 환자 중 어떤 환자에서 항바이러스제를 써야 하는 가이다. 다른 요인들 중에서 간 내 염증(ALT) 외에 지표가 있는가다. 면역관용 환자에서도 간암이 생기기 때문에, 이런 환자에서, 어떤 환자를 치료를 해야하는가에 대한 것이다. 이 부분에 대해 전향적인 연구가 필요하다고 생각한다. 항바이러스제 관련해서는 제가 개인적으로 연구하고 있기도 한데, 항바이러스제의 간섬유증(fibrosis) 개선 효과, 간경변 개선 효과 등에 흥미를 가지고 있다. TDF의 경우, 2012년에 임상 시작할 때와 1년 째, 5년 째 조직검사를 통해 확인했더니 간경변이 있었던 환자 중 75%는 두 배 이상 개선됐다. 염증이 개선돼서 그럴 것이다. 치료제의 직접 효과(Direct effect)도 있는지 궁금해서 확인해 봤더니, TDF사용 이후에 성상세포에 추가적인 효과가 있었다. 어떤 임상적인 의미가 있는지는 더 확인해 봐야한다. 최근 유럽 그룹에서 테노포비르가 조금 더 우세하다는 연구가 있었는데, 정말 엄격한 베이스라인을 맞춘 연구는 아니어서 임상적인 의미는 추가적으로 증명이 되어야 한다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 국내외 간전문가들이 만성 B형간염 환자에 관리전략으로 항바이러스제 치료 중단은 "아직 이르다"는데 중지를 모았다. 현재 HBsAg 소실을 치료중단 기준으로 잡으면 대상 환자는 약 1% 수준으로, 표면항원이 소실되지 않는 이상 합병증 악화를 고려해 계속 쓰는게 맞다는 평가였다. 21일 열린 세션 패널논의에서 울산의대 임영석 교수(사진 좌측 두 번째)가 항바이러스 치료는 계속 유지해야 한다는 입장을 강조했다. 21일 부산 벡스코에서 진행 중인 대한간학회 'The Liver Week 2019' 정기학술회에서는, 만성 B형간염 환자의 관리전략을 놓고 항바이러스제 치료 중단과 유지요법에 전문가 찬반토론이 이어졌다. 현재 대다수 만성 B형간염 환자들은 진료 가이드라인에 1차 치료제로 권고하는 '비리어드(테포포비르)'와 '바라크루드(엔테카비르)'를 장기 복용하고 있는 상황. 치료 목표가 항바이러스제를 사용해 HBV DNA의 활동을 억제하고, 표면항원(HBsAg)의 혈청전환(seroconversion)을 유도하는데 맞춰져 있다. 특히 미국간학회(AASLD)를 비롯한 유럽간학회(EASL), 아시아태평양간학회(APASL) 등의 주요 가이드라인에서도, 치료 기간 간경화로 진행되지 않고 혈청 ALT 수치가 정상인 경우, 최소 12개월간 HBV DNA가 검출되지 않을 때 까지를 관해 공고요법(consolidation therapy) 기간으로 잡고 있다. 더불어 B형간염 바이러스 표면항원(HBsAg)의 혈청소실(seroclearance) 소견을 보일 때까지 치료를 지속한다는 점을 분명히 밝힌 것이다. 이날 치료 중단전략에 반대 패널로 나선 울산의대 임영석 교수(서울아산병원 소화기내과)는 항바이러스 치료는 계속 유지해야 한다는 입장을 강조했다. 임영석 교수는 "장기간 유지요법을 지속하는 것에 환자들에 복약 부담이나 HBsAg 혈청소실이 낮게 나오는 등의 문제점은 제시되지만, 치료 중단으로 인해 짧게는 간염의 급성 악화(플레어), 비대상성 간질환 및 사망 부담과 장기적으로 질환 악화와 간암 진행 등의 부담을 떠안을 수 있겠냐"고 지적했다. 치료 중단으로 약물의 내약성이 떨어지고 환자들의 모니터링 비용을 포함한 장기적인 관리에도 차질을 빚을 수 있다는 설명이었다. 임 교수는 "가능성은 제시할 수 있지만 아직 임상적으로 적용할 수 있는 단계는 아니다. 만약 중단했을때 재발하면 치료가 더 어려워질 수 있고 재발로 인한 위험성에 책임소재가 불분명해 혜택 대비 위험 부담이 더 클 수 있다"고 말했다. 그러면서 "대부분의 가이드라인에서 sAg의 혈청소실에 도달할 경우 항바이러스제의 사용을 중단해도 된다는 권고사항을 담지만, 이러한 임상데이터들이 무작위대조군임상(RCT)이 아닌 모집단 사이즈가 작은 후향적 분석 결과들이라는 점도 고려가 필요할 것"이라고 말했다. 테노포비르 등 간세포 항섬유화효과 혜택 추가 기대, 장기 사용에 안전성 검증돼 국립대만의대 리우천젠(Chun Jen Liu) 교수가 코호트 분석 자료를 기반으로 만성 B형간염 환자에서도 약물 중단을 할 수 있다는 의견을 발표하고 있다. 비교적 치료환경이 잘 갖춰진 홍콩지역의 간전문가 견해도 지속 유지요법에 무게를 뒀다. 패널논의에 참석한 홍콩의대 세토 와이카이(Wai Kay Seto) 교수는 "현재 항바이러스제를 복용하는 B형간염 환자 대부분은 장기적으로 치료를 계속해야 한다고 본다"고 입장을 분명히 했다. 예외적인 경우로 혈중 HBsAg 수치가 떨어지는, 표면항원 개선 양상을 보이는 환자에서는 간 관련 아웃컴이 전반적으로 개선되는 양상을 보이며 재발이 거의 발생하지 않기 때문에 치료 중단을 고려해볼 수 있겠지만, 여기에도 고려할 점은 있다는 것. 그는 "경구용 항바이러스제로 치료하는 환자들 대다수가 표면항원이 치료중단을 고려할 정도로 목표치에 도달하지 못하고, 도달한다 해도 환자에 간암이나 간경화 위험 등 합병증 위험을 생각해 치료를 지속하는 편이 혜택이 더 크다"고 지적했다. 학회장에서 만난 가톨릭의대 소화기내과 이승원 교수(부천성모병원)도 "가이드라인 기준에 부합하는 약물치료를 중단할 수 있는 환자는 1% 정도 수준으로, 표면항원이 소실되지 않는 이상 계속 쓰는게 맞다"고 의견을 냈다. 이 교수는 "얼마전 홍콩에서 발표된 임상 데이터를 보면, 표면항원이 개선되면 간암이 적게 생긴다는 내용으로 저널에 발표가 됐다. 항바이러스제 치료는 지속 유지하는게 맞다고 본다"고 설명했다. 그러면서 "테노포비르 등 항바이러스제에서 밝혀지고 있는 간세포에 직접적으로 염증을 줄여주는 항섬유화(anti-fibrosis) 효과도 기대해볼 수 있다"며 "최근 진입한 약물들은 효과나 내성 문제, 비용, 그리고 안전성에 있어서도 검증을 받고 있어 환자들이 굳이 약물을 쓰지 않을 이유가 없다"고 밝혔다. 한편 찬성 패널로 나온 국립대만의대 리우천젠(Chun Jen Liu) 교수는 대만의 코호트 분석을 통해 만성 B형간염 환자도 약물 중단을 할 수 있다는 가능성은 제시했다. 그는 "현재 HBeAg 음성인 만성 B형간염 환자에서는 40~50% 수준이 항바이러스제 중단 이후에도 지속적인 바이러스반응(SVR)을 유지하는 것으로 나타난다"며 "치료말미에 표면항원 타이터가 낮게 나온 경우 혈청소실을 기대할 수 있는데, 간경화가 동반되지 않은 HBeAg 음성인 만성 B형간염 환자에서는 안전성을 고려하면서 엄격한 모니터링을 통해 치료 중단을 고려해볼 수도 있을 것"이라고 의견을 냈다. 더불어 "항바이러스제의 치료 중단에도 HBsAg 소실이 높게 나온다는 임상결과들도 주목해볼 필요가 있다"고 언급했다. 표면항원(sAg) 혈청소실 후 항바이러스제 치료를 중단한 환자에서는 추후 간세포암에 위험인자는 아니었다는 것. 다만 이러한 표면항원이 다시 올라간 'HBsAg-reversion' 환자에서는 간세포암 발생에 독립적인 위험인자가 된다는 임상결과를 조건으로 걸었다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 지난 10여 년간 국내 B형간염 항바이러스제의 사용이 꾸준히 늘면서 약제비용 부담이 급증한 것으로 나타났다. 항바이러스제로는 '바라크루드(엔테카비르)'와 '비리어드(테노포비르)'의 처방량이 증가했으며, 동시에 B형간염 검진비용이 늘었다는 것도 주목할 점이다. 또한 이러한 관리비용의 증가로 인해, 해당 간염환자의 유병률이나 조기사망이 지속적으로 줄어들며 일부 긍정적인 결과지도 보여줬다. 20일 부산 벡스코에서 진행 중인 대한간학회(The Liver Week) 정기학술회에서는 국립암센터에서 진행한 국내 B형간염 관리비용 데이터가 공개됐다. 국립암센터 암관리학과 기모란 교수(국제암대학원)팀이 포스터 발표한 이번 비용분석 자료는, 2002년부터 2015년까지의 보험공단 청구자료를 근거로 평가됐다. 기모란 교수팀은 "국내 B형간염 백신 접종 프로그램 도입 이후 최근 10년간 B형간염 표면항원(sAg) 양성률은 3% 수준으로 집계된다"며 "하지만 개정된 B형간염 가이드라인을 반영한 국립건강보험공단(NHIS)의 보험급여 적용을 받는 항바이러스제들의 비용 부담을 분석한 국내 결과는 없었던 상황"이라고 연구의 배경을 소개했다. 따라서 관건은, 이러한 경제적 비용 부담이 어떻게 변화했는지를 알아보는데 맞춰졌다. 연구는 2002년~2015년까지 건강보험공단 청구자료를 통해, B형간염을 일차적으로 진단받은 환자를 대상으로 했다. 여기서 비용은 해당 기간 평균 통화율을 고려해 1달러당 1110.34원으로 계산했다. 전체 비용은 직접비용과 간접비용을 포함했는데 직접비용에는 건강관리에 들어간 비용(헬스케어 비용)과 건강관리 외적인 투입비용이, 간접비용에는 질환 발병과 조기사망이 포함됐다. 그 결과, 국내 B형간염 관리체계에서는 항바이러스제의 처방비용이 경제적 비용부담에 가장 큰 축을 담당했다. 항바이러스제로는 '엔테카비르'와 '테노포비르'가 각각 2007년, 2012년 이후 처방이 급증한 것. 이어 바이러스 감염을 진단하는 'HBV DNA 정량분석' 검진비용도 두 번째로 높은 투입비용을 차지했다. 특히 추가적으로 들어가는 병원 약제비용의 경우 2002년 대비 2015년에 15배가 급증했으나, 건강관리 외적인 비용이나 간접비용은 지속 감소한 것으로 나타났다. 항바이러스제 사용 등의 영향으로 질환 발병이나 조기사망 부담이 줄었다는 평가다. 이외 전체 투입비용 가운데 B형간염 헬스케어 비용은 2002년 0.13%를 차지한 것에 비해 2015년 0.31%로 2.4배가 늘어났다. 이에 대해 "사회경제적인 투입비용에 헬스케어 비용 부담이 주목할 만하게 늘었는데, 이는 항바이러스제의 약물 사용 비용이 늘어난데 따른다"며 "따라서 B형간염 관리 정책에는 향후 경제적 부담을 줄여나갈 필요가 있을 것"으로 밝혔다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 만성 B형간염약 2종이 간암 예방 성적표를 두고 희비가 엇갈렸다. 치료제 시장 오랜 라이벌 품목으로 자리잡은 '바라크루드(엔테카비르)'와 '비리어드(테노포비르)'가, 국가 대규모 코호트 결과 간세포암 발생 위험에 있어 큰 격차를 보인 것이다. 더욱이 이러한 결과지는 한국을 비롯한 홍콩 국가 코호트 임상에서도 일관되게 나타나며, 추후 처방에도 적잖은 영향을 미칠 전망이다. 만성 B형간염 성인 2만9000여 명을 대상으로 엔테카비르와 테노포비르를 비교한 대규모 추적관찰 결과는, 오스트리아 비엔나에서 열린 올해 유럽간학회(EASL) 연례학술회장에서 발표되며 이목이 쏠렸다. 학회기간 공개한 관찰연구 결과에 따르면, 테노포비르(TDF) 치료군에서는 엔테카비르(ETV) 치료군 대비 간세포암 발생 위험이 최소 30% 이상 낮은 것으로 보고했다. 주목할 점은 이번 결과가 올해 초 공개된 국내 대규모 코호트 결과와도 같은 내용을 담고 있다는 대목이다. 따라서 현재 간암 예방효과와 관련, 두 약제를 직접 비교한 헤드투헤드 임상이나 리얼월드 자료가 부족한 상황에서 진료현장에 처방 근거자료로 무게가 실리고 있다. 현행 B형간염 가이드라인에서는 1차 치료제로 엔테카비르와 테노포비르 등을 추천하고 있지만, 간암 예방효과에 선호도를 놓고는 어떠한 언급도 되지 않았기 때문이다. 먼저 홍콩에서 진행된 이번 연구를 살펴보면, 전체 2만9123명의 성인 B형간염 환자에서 2008년부터 2018년까지 외래나 입원을 통해 최소 6개월 가량 엔테카비르와 테노포비르를 투약받은 환자들을 비교했다. 임상 등록 환자들의 평균 연령은 53.7±13.3세로 남성 비율이 63.5%로 더 많았다. 또한 초치료 약제로 엔테카비르가 95.8%로, 테노포비르(4.2%)에 비해 압도적으로 많이 포함됐다. 3.3년의 추적관찰 결과, 간세포암 진행은 테노포비르 치료군 0.7%로 엔테카비르 치료군 5.3%에 비해 7배 이상 큰 격차를 보였다. 5년 누적 발생률을 계산했을 때엔 엔테카비르 치료군과 테노포비르 치료군은 각각 7.5%, 1.3%로 유의한 격차를 보였다. 주저자인 홍콩중화의대 Terry Yip 교수는 현장 발표를 통해 "B형간염은 간염증을 유발해 추후 간섬유화증이나 간경화로 악화되다가 비대상성 간질환이나 간세포암으로 진행할 우려가 높다는데 주목된다"고 강조했다. 이어 "대규모 성인 환자를 대상으로 한 이번 결과 테노포비르 치료군에서 간세포암 위험이 더 낮게 나타났다"며 "추적관찰 임상이라는 제한점은 있지만 앞서 발표된 대한민국 코호트와도 일관된 경향성으로 주목된다"고 강조했다. 한국인 B형간염 국가 코호트…"테노포비르 간암 위험 낮아" 올해 1월 먼저 공개된 대한민국 국가 코호트 연구도 같은 결과지를 제시하고 있다. 엔테카비르와 테노포비르 치료군에서 간세포암 위험을 비교한 해당 결과는 국제의학술지인 JAMA 1월호에 실린 것. 국가 코호트 임상을 진행한 울산의대 최종기 교수(서울아산병원 소화기내과)는 "엔테카비르와 테노포비르는 바이러스 치료 반응 등 유효성을 고려해 같은 권고수준인 1차약제로 추천되고 있다"면서도 "간세포암 진행 위험을 두고는 여전히 명확한 임상자료가 없는 상황으로 간암 발생이나 사망, 간이식 위험 등을 종합적으로 비교해봤다"고 설명했다, 연구에는 2012년 1월부터 2014년 12월까지 엔테카비르 치료군(1만1464명)과 테노포비르 치료군(1만2692명)의 결과 등이 대거 포함됐다. 여기서 환자들의 평균 연령은 48.8세로 남성 환자 비율이 61.3%로 나타나 이번 유럽간학회에서 발표된 홍콩 관찰연구와도 비슷했다. 환자 의무기록은 건강보험공단 데이터베이스 자료를 이용했다. 주요 결과를 살펴보면, 인구 기반 코호트 분석에선 연간 간세포암 발생률이 테노포비르 치료군에서 100환자-년(PY) 당 0.64로 엔테카비르 치료군 1.06보다 유의하게 낮게 나왔다. 또 다변량 분석 결과의 경우 테노포비르 치료군에서는 간세포암을 비롯한 모든 원인에 기인한 사망 또는 간이식 위험이 엔테카비르 치료군 대비 각각 39%, 23%가 낮았다. 최종기 교수는 "인구 기반 코호트 분석에서 테노포비르 치료군은 간세포암 발생 위험이 유의하게 낮게 나왔다"며 "간세포암에 나쁜 예후가 가진 환자, 즉 만성 B형간염 환자에서는 이러한 암 예방에 대한 고려가 필요할 것으로 생각된다"고 언급했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 길리어드가 만성 B형간염 신약 '베믈리디'에 약점으로 꼽혔던 장기 임상자료를 확보했다. 3년차 누적 임상 데이터를 주요 글로벌 간학회에 발표하면서 1차 약제로서의 유효성과 안전성에 근거자료를 새로이 추가한 것이다. 기존 선발품목인 비리어드(테노포비르 디소프록실, 이하 TDF)에서 후속 베믈리디(테노포비르 알라페나미드, 이하 TAF)로, 강력한 항바이러스 효과와 함께 개선된 신장 및 골 안전성 지표를 구축한 것으로 평가된다. 최근 국내 만성 B형간염 진료 가이드라인이 오는 24일 전면 개정을 앞두고 있는 가운데, 올해 미국간학회(AASLD) 연례학술대회에서 베믈리디의 장기 효과 및 안전성 데이터가 공개됐다. 여기서 베믈리디는 비리어드 만큼의 강력한 항바이러스 효과와 신장 및 골 안전성 개선 결과지를 제시했다. 이와 관련 대한간학회는 지난달 말에 열린 2018년 B형간염 진료 가이드라인 개정 공청회에서 베믈리디와 베시보(베시포비어) 등을 새롭게 언급했다. 이들을 비리어드 및 바라크루드(엔테카비르, 이하 ETV)와 함께 HBeAg 양성 및 음성 만성 B형간염 환자에 1차 약제로 권고한 것. 개정안에 따르면, 신기능 이상 및 골대사 질환자에서는 초치료 경구용 항바이러스제로 TDF 보다는 ETV, TAF, 베시포비어를 우선 권고했으며 TDF 복용 환자가 신기능, 골밀도 감소 또는 감소위험을 보일 경우 치료 이력에 따라 TAF, ETV, 베시포비어로 전환할 수 있다고 명시했다. 다만 개정안에서는 ETV와 TDF는 효과와 장기간 안전성이 검증된 반면, TAF와 베시포비어는 장기간 데이터가 부족하다는 점을 거론한 것. 이런 가운데 TAF의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 설계된 108, 110 연구의 3년 차(144주) 장기 데이터가 최근 성료한 미국간학회 주관 연례학술대회에서 포스터 발표됐다. 두 건의 해당 임상은 현재까지 각각 48주, 96주 차 데이터가 발표된 바 있다. 이번 3년차 연구 결과를 살펴보면, TAF 복용군은 TDF 복용군 대비 높은 바이러스 억제율을 달성하고 유지했다. 특히 3년 시점에서 ALT 정상화를 달성한 환자의 비율은 TAF 복용군에서 TDF 대비 더 높게 나타난 것. 신장 및 골 안전성 역시 TAF 복용군이 TDF 복용군 대비 개선된 효과를 보였다. 신장 안전성과 관련하여 TDF 복용군은 TAF 복용군에 비해 크레아티닌 청소율(CrCl)이 더 큰 폭으로 감소하는 것이 3년 시점에서 관찰됐다. 또한 TAF 복용군의 사구체여과율 추정치(eGFRCG) 감소는 미미했다. 골 안전성과 관련, 고관절 및 척추 골밀도의 감소율은 TAF 복용군이 TDF 복용군 대비 유의하게 낮은 것으로 나타났으며 TAF 내성은 0%로 유지됐다. 한편 국내 만성 B형간염 가이드라인 개정안에서 TAF는 1차 약제로 권고됐으며, 기존 TDF 사용 환자에서 신기능 및 골밀도 저하가 나타날 경우 교체 약제 중 하나로 추천된다.

메디칼타임즈=최선·원종혁 기자 지난달 30번째 국산 신약이 탄생했지만 여전히 국산 신약의 세계화와 신약 강국은 숙제로 남았다. 품목 청구액 20위권 내에 국산 신약이 전무할 정도로 외자사 천하가 고착화되면서, 상위권에 포진한 국산 약의 품목 수 감소와 더불어 청구액 감소 현상이 관찰되고 있다. 31일 건강보험심사평가원이 국회에 제출한 2018년 1분기 국내/다국적 제약사 청구 품목을 분석한 결과 상위권 20위 내에 국산 신약이 전무한 것으로 나타났다. 1분기 1위 품목은 길리어드의 비리어드정으로 분기 실적 410억원으로 특허 만료 이후에도 전체 처방액 1위를 수성하고 있다. 10위권 내 국내제약사로는 유일하게 삼진제약이 이름을 올렸지만 오리지널 플라빅스의 복제약으로 신약은 아니다. 플래리스의 처방액은 146억원으로 전년 동기 137억원 대비 7.1% 매출이 증가했다. 이어 11위에 종근당글리아티린이 133억원, 15위에 대웅바이오 글리아타민 125억원, 16위에 셀트리온제약 고덱스캡슐 120억원을 기록했다. 종근당글리아티린은 콜린알포세레이트 성분 제제의 도입 품목이고, 대웅바이오 품목은 콜린알포세레이트 제네릭이다. 고덱스캡슐 역시 개량신약이다. 대웅제약의 복합신약 알비스정이 104억원을 기록했지만 2014년 특허 만료와 함께 소폭 감소 추세다. 2016년 1분기 알비스정의 처방액은 115억원 2017년 1분기 104억원이었다. 이어 29위에 안국약품의 천연물신약 시네츄라시럽이 89억원 매출을, 37위에 SK케미칼 조인정이 78억원, 38위에 LG화학의 신약 제미글로정이 76억원을 기록했다. 개량/복합/천연물신약을 제외하고 엄밀한 의미의 합성신약에 해당하는 ▲슈펙트캡슐 ▲제피드 ▲카나브 ▲놀텍정 ▲펠루비 ▲자이데나 ▲듀비에 ▲슈가논 ▲자보란 등은 60위권 밖에 위치해 있다. 이런 기조는 한국제약바이오협회의 '보험급여 의약품의 최근 5년간 청구실적 분석' 보고서에서도 확인된다. 청구실적 상위 20대 품목 중 국내 제약기업 제품은 2012년 8개에서 2016년 4개로 줄어들었다. 20대 품목 중 해당 제품 개발사가 국내 제약기업인 경우 제품 수는 2012년 5개에서 2016년에는 3개로 줄었고, 청구액 역시 2012년 4,539억원에 서 2016년 2,248억원으로 2012년 청구액 대비 절반 가량 감소했다. 상위권 점령 외자사 품목간 순위 변동 미미…급여 안착 면역항암제 성장세 주목 처방액 상위권에 속한 다국적제약사 전문의약품 순위는, 작년 동기 대비 큰 변화가 없었다. 다만 주목할 점은, 작년 하반기 폐암 급여권에 신속 등재된 면역항암제 키트루다(펨브롤리주맙)의 처방액은 큰 폭으로 늘면서 단숨에 100위권 진입 품목에 이름을 올렸다는 대목이다. 다양한 암종에서 처방 적응증을 넓혀가는 키트루다의 경우, 작년 4분기 33억8200만원에서 올해 1분기에만 51억3700만원(85위)의 처방액을 보이며 대형 품목으로 급성장한 것이다. 작년에 이어 올해 1분기에도 B형간염약 비리어드(테노포비르)와 고지혈증약 리피토(아토르바스타틴), C형간염약 소발디정(소포스부비르)의 처방액 3강체체는 자리를 지켰다. 하지만, 비리어드와 소발디라는 대형 품목을 보유한 간질환 전문 제약사 길리어드로선 마냥 웃을 수만은 없는 처지다. 오는 11월 블록버스터 품목인 비리어드정의 특허 만료를 앞둔데다, 처방액 순위와 달리 C형간염 분야 완치 옵션으로 평가되는 소발디의 처방액이 꾸준히 빠지고 있기 때문이다. 실제 소발디는 급여권에 진입한 2016년 한해에만 832억원의 청구액으로 강세를 보였지만, 2017년 1분기 276억1400만원으로 처방액 3위를 기록한 이후 큰 폭의 처방액 감소를 보이고 있다. 작년 4분기 소발디정0.4g 품목은 188억4200만원으로 3분기 만에 90억원 가까이 처방액이 빠진 이후, 올해 1분기 역시 186억4800원으로 하향세를 그렸다. 2017년 차트 역주행의 주인공인 리피토는, 올해에도 무난한 성장 곡선이 관측되고 있다. 벌써 1분기에만 10밀리그램 품목 240억8700만원, 20밀리그램은 104억600만원의 처방액을 기록했다. 2013년 당시 특허만료와 일괄 약가인하로 잠시 처방액이 주춤하는 듯 했지만, 90개에 이르는 제네릭간 경쟁이 심해진데다 이상지질혈증 시장 규모가 꾸준히 성장하면서 진료현장에 오리지널약의 선호현상이 나타난 것으로 풀이된다. 이외 10위권에 포진한 품목들 가운데서도 한국BMS제약의 B형간염약 바라크루드정(엔테카비르)과 한국베링거인겔하임의 당뇨약 트라젠타정(리나글립틴)은 처방액이 직전년 동기 대비 다소 늘었음에도 순위가 하락하는 모양새였다. 베스트셀링 품목인 바라크루드정0.5밀리그램은, 작년 1분기 처방액 5위(166억4500만원)에서 올해 1분기 7위(167억7500만원)로 밀렸지만 처방액은 1억 남짓 늘어난 것. 트라젠타 또한 다빈도 처방약인 트라젠타정5mg 품목은 작년 1분기 9위(129억4500만원)에서 올해 10위권 밖으로 밀렸으나, 오히려 처방액은 133억3100만원(12위)으로 증가했다. 한편 진료현장에서 다빈도 삭감 대상 약물로 빠지지 언급되는 고가의 황반변성 치료제들의 처방액 변동도 주목된다. 선발 품목인 노바티스 루센티스(라니비주맙)의 경우 처방액이 계속해서 줄고 있는 가운데 올해 4월 특허만료까지 겪은 뒤였다. 루센티스주10밀리그람 품목은 작년 4분기 47억200만원, 올해 1분기 43억4500만원을 기록하며 100위권 밖으로 밀려났다. 반면 경쟁 품목인 바이엘 아일리아(성분명 애플리버셉트)는 시장에 리딩 품목으로 치고 올라오면서, 작년 1분기 63억4900만원(46위)에서 올해 1분기 80억9000만원(34위)으로 큰 폭의 성장세를 확인했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 B형간염약 '바라크루드'가 국내 B형간염 환자의 신기능 안전성을 두고 웃게 됐다. 초치료 환자를 대상으로 2년간 치료했을때, 바라크루드(엔테카비르)가 비리어드(테노포비르)와 비교해 신기능 평가의 잣대가 되는 사구체여과율 변화가 더 적은 것으로 나타난 것이다. 올해 대한간학회(KASL) 국제학술대회(The Liver Week 2018)에는, 국내 만성 B형간염 환자에서 바라크루드와 비리어드 등 대표격 B형간염약 2종의 신독성 안전성을 비교한 결과지가 공개됐다. 국내 대학병원 9곳에서 700여명의 환자를 대상으로 2년 넘게 추적관찰이 진행된 결과였다. 학회장에서 발표된 이번 SAINT 임상(다기관 후향적 관찰연구)에는, 2012년 1월부터 2015년 12월까지 엔테카비르와 테노포비르로 치료를 시작한 사구체여과율(eGFR) 60mL/min 이상인 환자들이 등록됐다. 이 가운데 24개월 이상 추척 관찰이 이뤄진 776명(엔테카비르 339명, 테노포비르 437명)이 비교 대상이었다. 결과에 따르면, 투여 12개월 시점에서 평균 사구체변화율에는 유의한 차이를 보이지 않았으나 투여 24개월 후 엔테카비르 치료군은 테노포비르 치료군에 비해 eGFR의 변화가 유의하게 적었다. 더욱이 엔테카비르 치료군에서 연구 시작시점 대비 평균 변화치가 2.27% 감소해, 테노포비르 치료군(4.42% 감소) 대비 신독성 위험이 더 낮았던 것. 임상에 참여한 한양대병원 소화기내과 전대원 교수는 "경구용 항바이러스제로 치료를 받는 만성 B형간염 환자들에 항바이러스제의 신독성, 당뇨병과 같은 동반질환, 이뇨제, 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs) 등의 약제 사용은 신기능에 직접적인 영향을 주는 요인"이라고 설명했다. 이어 "이번 연구를 통해 바라크루드의 신기능 안전성을 확인했고 실제 임상에서 환자의 연령, 동반질환 여부, 복용 중인 치료제에 따라 바라크루드를 처방해야 하는 근거가 마련됐다"고 말했다. 한편 만성 B형간염 환자들의 신장 안전성 이슈는 그동안 지속적으로 보고돼 왔다. 유럽간학회(EASL)와 미국간학회(AASLD)에서는 B형간염 진료 가이드라인 개정을 통해, 기존 테노포비르로 치료하고 있는 환자에서 신장 및 골 관련 질환이 발생하거나 관련 기저질환을 보유하고 있을 경우 엔테카비르 또는 신규 TAF 제제로 대체할 것을 권고하고 있다. 또한 신장 및 골 관련 질환이 있는 환자는 치료 초기부터 엔테카비르 또는 TAF를 사용하도록 우선 권고하는 상황이다.

메디칼타임즈=최선 기자 1400억원에 달하는 B형간염 치료제 비리어드의 시장을 뺏기 위해 국산 신약과 개량 신약이 도전장을 내밀었지만 여전히 '비리어드 천하'를 확인했다. 길리어드는 후발주자의 진입을 막기 위해 비리어드에서 후속약물 베믈리디로의 스위칭을 기대하는 눈치였지만 비리어드의 독주체제로 스위칭도 미온적인 반응에 그치고 있다. 23일 의약품 시장조사 기관 유비스트에 따르면 2018년 1분기 비리어드의 처방액이 392억원을 기록, 전기 405억원 대비 3.1% 감소했다. 길리어드의 B형간염 치료제 '비리어드'는 2017년 기준 1400억원의 매출을 올린 대형 블록버스터 약물로 B형간염 치료제 시장 점유율 절반 이상을 차지하고 있다. 지난해 11월부터 국내 제약사의 염변경 개량신약뿐 아니라 일동제약의 국산 제28호 신약 베시보정도 비리어드에 도전장을 내밀었지만 아직까진 뚜렷한 성과물을 내놓지 못하고 있다. 동아에스티의 비리얼정은 작년 4분기 1억 1317만원에서 올해 1분기 2억 91만원을, 이어 한미약품 테포비어가 같은 기간 5738만원에서 1억 8351만원, 종근당이 6370만원에서 1억 7890만원으로 억대 매출을 기록했다. 이외 동국제약 테노포린이 1분기 8771만원, 삼진제약 테노리드가 8568만원, 대웅제약 비리헤파가 6729만원 등 30여 종 여타 품목들이 억대 미만의 분기 실적은 기록중이다. 국산 제28호 신약으로 기대를 모았던 일동제약 베시보 정은 개량신약과의 경쟁에서도 다소 밀린 모양새다. 베시보정은 작년 4분기 665만원에서 올해 1분기 2704만원으로 매출만 놓고 보면 10위권 내 제약사의 비리어드 개량신약 매출보다도 떨어졌다. 베시보 정이 비리어드와는 다른 성분과 복약순응도를 가지고 있다느 점 등이 작용한 결과로 풀이된다. 길리어드사이언스의 베믈리디는 만성 B형간염 치료에서 1일 1회 1정을 식사와 함께 복용하지만, 일동제약의 베시보정은 한 번에 3알을 함께 복용해야 한다. 일동제약 관계자는 "비리어드 제네릭은 기존의 비리어드라는 동등 모델이 있기 때문에 의원급 등에서 쉽게 쓸 수 있지만 베시보는 신약이라 종합병원급에서 승부를 보고 있다"며 "아직 약사위원회(DC)를 통과하지 않은 곳들이 많아 실제 실적은 하반기 쯤 가늠해 볼 수 있다"고 강조했다. 그는 "임상시험 결과 베시보는 바라크루드나 비리어드와 비교한 비슷한 수준의 치료효과를 입증했고 테노포비르에서 문제가 됐던 신장기능 저하, 골밀도 감소 등과 같은 부작용도 유의미하게 개선했다"며 "신약이라는 점에서 시장 안착에 시간이 더 걸리는 것뿐이다"고 설명했다. 비리어드 천하에 후속약물 베믈리디로의 처방 스위칭도 미지근한 반응이다. 베믈리디 처방액은 작년 4분기 1억 1173만원에서 올해 1분기 3억 8406만원으로 비리어드 대비 1/100 수준에 그쳤다. 내과의사회 관계자는 "(비리어드가 있는데) 굳이 베믈리디를 처방해야 할 근거가 약하다"며 "만성 B형 간염약 시장에서 처방 스위칭이 드물다는 점에서 후속약물이라고 해도 신규 환자면 몰라도 비리어드 처방 환자를 스위칭하지는 않을 것 같다"고 덧붙였다.